《自然》刊上海六院成果:揭秘大脑酸感知,缺血性卒中药物治疗新希望
在大脑的自然知缺卒中治疗神经元细胞中,存在着一类能够探测浓度为纳摩尔级氢离子的刊上超高灵敏度感受器,称为酸敏感离子通道(ASICs)。海院黑河市某某贸易客服中心神经元细胞的成果ASICs通过酸感知广泛参与人类学习、恐惧记忆等生理过程,揭秘也与脑卒中、大脑慢性疼痛等疾病状态息息相关。酸感
7月10日,血性新希上海交通大学医学院附属第六人民医院殷善开/时海波教授团队以第一作者、药物黑河市某某贸易客服中心第一通讯单位在《自然》(Nature)杂志发表研究论文,自然知缺卒中治疗首次提出经典神经递质谷氨酸正向变构调节ASICs的刊上核心概念,认为谷氨酸通过促进ASICs的海院过度激活和开放加剧了缺血性脑损伤。
也就是成果说,ASICs是揭秘引起缺血性卒中脑损伤的元凶,氢离子与谷氨酸是大脑其左膀右臂和强有力的杀伤性"武器",一旦ASICs获得足够的"装备",将造成神经元细胞不可逆的损伤和人类健康的严重危害。
大脑酸感知的隐藏危险
近40年的研究观点认为,经典神经递质谷氨酸过度激活N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)是造成缺血性卒中脑损伤的主要原因。然而,越来越多针对NMDAR进行拮抗的临床试验显示,仅阻断NMDAR并没有显著改善卒中患者的神经功能,还引发了一系列精神症状,甚至患者的死亡,提示NMDAR可能并不适合作为缺血性卒中的治疗靶点。
本次研究揭示了一种完全区别于经典谷氨酸-NMDAR独特的谷氨酸-ASICs结合模式,并证实该结合模式可导致神经元细胞强烈的不可逆损伤和死亡效应,这意味着,ASICs具有成为治疗缺血性卒中新靶点的潜在价值,解除谷氨酸-ASICs结合或许能减轻缺血性卒中患者的脑神经细胞损伤,改善卒中患者神经功能预后。
研究人员利用基因转染、细胞电生理以及微量热涌动结合分析等十余项实验技术,开创性地提出了谷氨酸以及谷氨酸结构类似物是ASICs"正向变构调节剂或者增强通道活性的药物"的概念,揭示了经典神经递质谷氨酸与缺血性卒中脑损伤的全新关联和分子基础。
更令研究人员惊讶的是,传统的NMDAR拮抗药物DL-AP5同样可以发挥促进ASICs开放的作用,这意味着作为既往研究中保护神经元的药物或许成为杀伤细胞的"武器"!因此,本研究在一定程度上也解释了过去拮抗NMDAR药物治疗卒中反而加重病情的原因。
一系列细胞死亡实验也证实,pH为6.5至7.0,非缺血核心区脑组织的pH值的弱酸性环境中,谷氨酸促进ASICs,而非传统认为的NMDAR活性发挥最强的神经损伤作用,进一步表明对缺血性卒中个体,大脑酸感知是一个隐藏的危险因素。
阻止结合,减轻脑损伤
目前,尚无理想的直接靶向离子通道治疗缺血性卒中的神经保护药物上市。那么,是否可以利用小分子药物阻止谷氨酸与ASICs的结合以达到减轻缺血性卒中脑损伤的目的?
研究人员首先联想到,既然与谷氨酸化学结构相似的小分子可以促进ASICs活性,或许存在减弱ASICs活性的小分子。因此,研究团队利用计算机模拟以及高通量虚拟筛选、基因定点突变和细胞电生理等技术,揭示了ASICs 细胞外结构域中存在的谷氨酸结合口袋,定向筛选得到一种小分子化合物LK-2,该小分子化合物可与谷氨酸"争夺"该结合口袋,从而阻止谷氨酸与ASICs结合。
基于一系列细胞死亡实验以及在体缺血性卒中模型研究结果,研究团队证实, LK-2发挥了理想的神经保护作用,有望为开发治疗缺血性卒中的靶向药物提供参考方向。
殷善开/时海波教授为论文的共同通讯作者,赖轲博士后、刘珍齐博士为共同第一作者。研究得到加拿大多伦多病童研究所和多伦多大学的科学家、上海交通大学医学院松江研究员徐天乐教授及团队的齐昕博士、卢剑飞博士以及先声药业(南京)有限公司相关研究人员的支持和帮助。本研究由国家自然科学基金重点项目、重点国际合作项目及青年项目等资助。
作者:唐闻佳
文:唐闻佳 图:受访方供图 编辑:唐闻佳 责任编辑:樊丽萍
转载此文请注明出处。
(责任编辑:焦点)
-
尽管特斯拉中国还没有公布 4 月销量数据,但不影响当月一超多强的格局。其中,比亚迪月销量稳定在 30 万辆以上,环比增长 3.57%。在 “荣耀版” 车型的拉动下,六款车型销量破 3 万,其中驱逐舰 ...[详细]
-
爬藤赛道愈发内卷,逐年走低的录取率和名校越来越苛刻的录取标准,让申请者之间的竞争愈演愈烈,最近,被称为美国大众点评网的Niche,公布了最新的「2025年全美最难进的美国大学榜单」,万万没想到,麻省理 ...[详细]
-
TTS新传评论赏析:一篇非常非常温暖的评论!!暖评写作范文来了!!
@TuTouSuo™️*小红书账号:秃头研究所新传考研/秃头研究所Monsters*如果你觉得自己读论文太过于盲目,不知道从哪里开始;如果你也想要通过碎片化的时间来补充和拓展知识储备;如果你想要一份直 ...[详细] -
总台记者当地时间28日获悉,以色列总理办公室否认了此前媒体称以方同意加沙地带全面人道主义停火的报道。 此前,以色列媒体13频道报道称,以色列已批准在加沙实施临时人道主义停火,以便为加沙儿童接种疫 ...[详细]
-
法国当地时间5月8日晚,巴黎奥运会火种抵达法国南部港口城市马赛,据法国媒体报道称有多达15万民众聚集在马赛老港迎接,场面十分热烈。法国总统马克龙、巴黎奥组委主席托尼·埃斯坦盖等出席在港口举行的欢迎仪式 ...[详细]
-
中国互联网络信息中心CNNIC)今天29日)发布了第54次《中国互联网络发展状况统计报告》以下简称《报告》)。《报告》显示,截至2024年6月,我国网民规模近11亿人10.9967亿人),较202 ...[详细]
-
总台记者当地时间8月31日获悉,美国密西西比州维克斯堡以东于当日凌晨发生一起巴士翻车事故,造成7人死亡、数人受伤。总台记者 赵淼) ...[详细]
-
中新真探:夏天天气炎热,就没有失温风险?2024-08-30 11:45:13 来源:中国新闻网 作者:黄钰 ...[详细]
-
莫名背上百万贷款,只因出借身份帮人买房,多人落入“征信贷款”陷阱
“就说我那个属于信用卡诈骗,当时走道都站不起来了”从天而降的债 ...[详细] -
据萨尔瓦多环境部消息,当地时间28日15时57分,该国西部近海发生6.1级地震,震中位于米萨达沙滩以南70公里,震源深度13公里。官方表示不存在海啸风险。 另据欧洲地中海-地震中心发布的消息,当 ...[详细]